Décrypter de nouvelles cibles pour les mutations responsables des adénocarcinomes pulmonaires associés à un mauvais pronostic et à une faible réponse à l'inhibition des points de contrôle immunitaires

Objectifs :

1. Séquencer les tumeurs des patients atteints d'adénocarcinome pulmonaire (LADC) à un stade précoce présentant des mutations de saut de l'exon 14 du gène MET associées à un mauvais pronostic, ainsi que les tumeurs LADC présentant une faible réponse à l'inhibition des points de contrôle immunitaires (ICI), à savoir les mutations co-occurantes KRAS+KEAP1 et KRAS+STK11.
2. Tester des combinaisons de médicaments déduites des données de séquençage sur des organoïdes dérivés de patients et des xénogreffes provenant de ces tumeurs.
3. Concevoir de nouvelles cibles thérapeutiques qui pourraient être testées dans le cadre d'essais cliniques ultérieurs.

Résumé :

Le cancer du poumon est la principale cause de décès liés au cancer dans le monde, représentant plus de 28 % de la mortalité liée au cancer, soit plus que les cancers du sein, du côlon, de la prostate et du pancréas réunis. Si les traitements locaux du carcinome pulmonaire non à petites cellules (CPNPC ; 85 % de toutes les formes de cancer du poumon) sont souvent efficaces, une proportion élevée de patients atteints d'une « maladie potentiellement guérissable » présentent une récidive locale et/ou à distance, et c'est cette progression métastatique qui entraîne le décès. Bien que les altérations du MET ne soient observées que chez environ 3 à 4 % des patients atteints de LADC, les mutations motrices du saut de l'exon 14 du MET sont associées à un mauvais pronostic dans le CPNPC. Malgré le succès de l'ICI dans le LADCC et le développement de thérapies ciblées sur le MET, la résistance acquise et l'absence de réponse au traitement sont beaucoup trop fréquentes pour cette cohorte de patients. Il existe donc un besoin non satisfait de développer de nouvelles cibles et stratégies de traitement.

En effet, l'ICI a démontré un bénéfice considérable pour les patients atteints d'un CPNPC à un stade précoce ; cependant, 30 à 50 % des patients ne répondent toujours pas au traitement. Parmi ceux-ci figurent les patients présentant des tumeurs porteuses de mutations co-occurantes KRAS et KEAP1, ainsi que de mutations co-occurantes KRAS et STK11. Le gène KRAS étant le gène le plus muté dans le LADC (environ 40 % de tous les LADC) et le gène KRAS étant toujours non médicamenteux (à l'exception du KRAS G12C), il existe là encore une énorme opportunité d'améliorer la réponse à l'ICI pour cette cohorte de patients.

Nous proposons de séquencer des tumeurs CPNPC mutées MET et KRAS n'ayant jamais été traitées afin de découvrir de nouveaux biomarqueurs ciblables et de tester des combinaisons de médicaments (thérapies de sauvetage) déduites des données de séquençage sur des organoïdes dérivés de patients et des xénogreffes provenant de ces patients. En corrélant les données de séquençage avec la signature mutationnelle, nous concevrons de nouvelles cibles thérapeutiques qui pourraient être testées dans le cadre d'essais cliniques ultérieurs. Cela permettra de proposer de nouvelles thérapies ciblées à cette population de patients atteints de CPNPC.