Déchiffrer la résistance au traitement néoadjuvant dans le cancer du poumon non à petites cellules

Objectifs :

1. Séquencer les tumeurs des patients atteints d'un CPNPC localement avancé à un stade précoce qui ont reçu un traitement néoadjuvant avant la résection chirurgicale.
2. Tester des combinaisons de médicaments déduites des données de séquençage sur des organoïdes et des xénogreffes dérivés de patients.
3. Corrélation des données de séquençage avec la réponse pathologique aux thérapies.
4. Décrypter les mécanismes à l'origine de la résistance au traitement néoadjuvant.
5. Concevoir de nouvelles cibles thérapeutiques qui pourraient être testées dans le cadre d'essais cliniques ultérieurs.

Résumé :

Le cancer du poumon (CP) est la principale cause de décès liés au cancer dans le monde, représentant plus de 28 % de la mortalité liée au cancer, soit plus que les cancers du sein, du côlon, de la prostate et du pancréas réunis. Si les traitements locaux du carcinome pulmonaire non à petites cellules (CPNPC ; 85 % de toutes les formes de CP) sont souvent efficaces, une proportion élevée de patients atteints d'une « maladie potentiellement guérissable » présentent une récidive locale et/ou à distance, et c'est cette progression métastatique qui entraîne le décès. Le traitement néoadjuvant, y compris l'immunothérapie, s'est révélé très prometteur, avec une amélioration des résultats et une prolongation de la survie dans le CPNPC, mais il reste perfectible, car les taux de réponse objective sont encore inférieurs à 50 %. Une question clé qui reste difficile à résoudre est de savoir comment déterminer quels patients sont les plus susceptibles de répondre aux thérapies conventionnelles par rapport aux immunothérapies et à leurs combinaisons. Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours pour évaluer l'utilisation de l'immunothérapie à visée curative chez les patients atteints d'un CPNPC localement avancé à un stade précoce. Notre site participe à plusieurs essais de ce type : Checkmate816, essai de phase III comparant le nivolumab + ipilimumab à une chimiothérapie à base de platine en double association comme traitement néoadjuvant du CPNPC à un stade précoce ; Keynote671, essai de phase III comparant une chimiothérapie à base de platine ± pembrolizumab en tant que traitement néoadjuvant/adjuvant chez des participants atteints d'un CPNPC résécable ; NEOCOAST, essai de phase II comparant le durvalumab néoadjuvant ± de nouveaux agents chez des sujets atteints d'un CPNPC résécable à un stade précoce. En outre, nous utiliserons la base de données cliniques et la biobanque en oncologie thoracique, qui nous donne accès à une banque en temps réel d'un ensemble supplémentaire de patients atteints de CPNPC ayant donné leur consentement, y compris ceux ayant reçu une chimiothérapie, une radiothérapie et des combinaisons de ces traitements, en plus des thérapies ciblées. Tous ces échantillons sont associés à une base de données clinico-pathologiques riche et complète.

Nous proposons de séquencer toutes ces tumeurs et de tester des combinaisons de médicaments (traitements de sauvetage) déduites des données de séquençage sur des organoïdes dérivés de patients et des xénogreffes provenant de ces patients. En corrélant les données de séquençage avec la réponse aux thérapies, nous déchiffrerons les mécanismes à l'origine de la résistance au traitement néoadjuvant et identifierons de nouvelles cibles thérapeutiques qui pourraient être testées dans le cadre d'essais cliniques ultérieurs. Cela permettra une meilleure classification des tumeurs CPNPC en fonction de leur réponse aux thérapies disponibles et novatrices.