Microenvironnement tumoral dans le lymphome diffus à grandes cellules B et lien avec la réponse : les normes de soins et immunothérapies

Objectifs :

1. Comprendre les mécanismes de résistance aux médicaments dans un sous-ensemble de LDGCB.
2. Étudier l'hétérogénéité temporelle et spatiale des tumeurs afin d'identifier des cibles immunitaires.

Le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) est le lymphome le plus courant et peut être guéri chez 60 % des patients grâce à la chimio-immunothérapie. Le LDGCB récidivant (LDGCBr) est généralement résistant à la chimiothérapie, mais 40 % des patients répondent à une thérapie cellulaire (immunitaire), telle que la thérapie CAR-T. Les recherches de notre groupe visent à comprendre la biologie du LDGCB, du point de vue de la tumeur et du système immunitaire, afin de maximiser le potentiel de guérison chez ces patients à haut risque.

Objectif 1. Mécanismes de résistance aux médicaments : nous avons utilisé le profilage BH3 pour comprendre pourquoi les cellules tumorales ne meurent pas après une chimiothérapie. Nous avons publié que le tiers des LDGCB sont incapables de subir l'apoptose mitochondriale et que ce défaut fonctionnel est associé à une résistance à la chimiothérapie, mais pas à des mutations dans les protéines pro-apoptotiques de la voie mitochondriale, telles que BAX, BAK, BIM. Ainsi, d'autres facteurs génomiques et transcriptomiques inconnus doivent être à l'origine de ces défauts fonctionnels.

Objectif 2. Attribution prospective du traitement basée sur la caractérisation moléculaire/spatiale. Nous montrons que des mutations spécifiques dans le LDGCB peuvent modifier le micro-environnement immunitaire de la tumeur. Par exemple, les LDGCB présentant des mutations STAT6 sécrètent des cytokines qui recrutent des lymphocytes T pour soutenir leur croissance. Nous utiliserons la technologie d'imagerie hautement multiplexée CODEX pour étudier le micro-environnement immunitaire (plus de 40 marqueurs immunitaires) dans des micro-réseaux tissulaires contenant plus de 200 cas de DLBCL. Le séquençage complet du génome et le profilage transcriptomique de certains cas peuvent fournir des informations supplémentaires sur la manière dont d'autres mutations peuvent potentiellement influencer leur soutien immunitaire.

Dans l'ensemble, le séquençage réalisé par le MOHCCN sera en synergie avec nos projets financés afin d'identifier de nouvelles vulnérabilités thérapeutiques et de potentiellement guérir davantage de patients atteints de LDCB à haut risque.