Prédire la réponse à l'inhibition de PARP chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif difficile à traiter

Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est un sous-type agressif de cancer du sein qui ne présente pas d'expression des récepteurs hormonaux et des récepteurs des facteurs de croissance.  Les patientes atteintes d'un CSTN précoce reçoivent actuellement jusqu'à six types de traitements, notamment la chimiothérapie, l'immunothérapie et la thérapie ciblée. Bien que l'immunothérapie, lorsqu'elle est administrée en association avec la chimiothérapie, ait démontré une diminution du taux global de récidive, une proportion importante de patientes ne répondent toujours pas à ces traitements.  Les patientes dont les tumeurs ne disparaissent pas complètement avec ces traitements (c'est-à-dire qui présentent une maladie résiduelle au moment de la chirurgie) ont un risque élevé de récidive.

Afin d'améliorer les résultats postopératoires de ces patients, les cliniciens proposent davantage de traitements, mais il manque des fondements cliniques et biologiques pour orienter le choix des traitements à proposer, qu'il s'agisse d'agents uniques ou d'associations de deux médicaments. Nous devons mieux prédire quels patients présentent un risque élevé et lesquels présentent un risque faible, afin que les patients et les cliniciens puissent mieux décider du traitement à suivre.

 Pour atteindre cet objectif, nous devons mieux comprendre l'utilité potentielle des inhibiteurs de PARP, un agent thérapeutique ciblé disponible par voie orale, qui s'est révélé efficace pour améliorer la survie globale des patientes présentant un risque héréditaire courant de développer un cancer du sein, à savoir une mutation du gène BRCA1/2. Les patientes présentant des mutations BRCA1/2 ne représentent que 15 % de l'ensemble des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif. Cependant, mon groupe et d'autres ont identifié des tests génétiques ou des signatures (compilation de multiples anomalies génétiques) qui pourraient identifier jusqu'à 60 % des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif susceptibles de bénéficier des inhibiteurs PARP. Ces tests doivent être validés à l'aide d'échantillons prélevés sur des patients et de manière prospective.  Par conséquent, à partir d'échantillons prélevés au moment de l'intervention chirurgicale sur des patients qui n'ont pas répondu complètement à la chimiothérapie associée à l'immunothérapie, nous procéderons au séquençage du génome entier et analyserons les données afin d'identifier la présence de ces signatures génétiques.  À partir d'un sous-ensemble de ces patients, nous développerons également un modèle de laboratoire tridimensionnel, appelé organoïdes dérivés de patients, afin de tester la précision des prédictions génomiques en évaluant l'efficacité des inhibiteurs de PARP.

Il est important de noter que notre étude vise à atténuer deux des aspects les plus difficiles du cancer du sein triple négatif, à savoir le manque de biomarqueurs permettant de sélectionner les populations de patientes susceptibles de bénéficier ou non des traitements, et la rareté des traitements ciblés.  À l'instar des tests génétiques qui ont révolutionné le paradigme thérapeutique en proposant aux patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs une chimiothérapie plutôt qu'un traitement anti-hormonal, notre étude vise à identifier un test permettant de stratifier le risque chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif.   Notre proposition entraînera donc des changements importants dans la stratégie thérapeutique pour les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif, ce qui se traduira par des améliorations indispensables des résultats à long terme.