Signatures de biopsie liquide à partir de vésicules extracellulaires (VE) pan-cancéreuses comme prédicteurs de la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires
Objectifs :
Notre objectif est de recruter auprès des biobanques Atlantic Node une cohorte rétrospective et prospective de 30 patients pour chacun des sites tumoraux suivants : cancer de la tête et du cou (HNSCC), cancer du sein triple négatif (TNBC), cancer de l'endomètre (EC), cancer du rein (KC) et cancer gastro-intestinal supérieur (UGI) qui ont reçu ou recevront un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire. À partir d'échantillons de plasma de patients, nous isolons les vésicules extracellulaires (EV) et les analysons par séquençage d'ARN, réseaux de cytokines, cytométrie en flux et protéomique MS afin de déterminer l'expression différentielle ou les niveaux des biomarqueurs pertinents. Des algorithmes d'intelligence artificielle seront appliqués à cet ensemble de données multi-omiques et les résultats seront validés sur des échantillons prospectifs provenant de patients sous traitement ICI.
Résumé :
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) sont en train de changer le paysage des soins contre le cancer. Les thérapies qui ciblent PD-1/PD-L1 sont de plus en plus utilisées comme traitement de première intention pour de nombreux types de cancer. Malheureusement, même dans le meilleur des cas, la réponse au traitement par ICI dépasse rarement 50 % des patients, et pour certains types de cancer, on observe peu ou pas de bénéfices. Il est nécessaire de mieux comprendre les facteurs qui influencent la réponse au traitement par ICI. Il a été démontré que les VE libérées par les cellules tumorales et immunitaires dans le microenvironnement tumoral jouent un rôle important dans l'évasion immunitaire. Nous avons précédemment identifié des composants des VE susceptibles d'être impliqués dans ce processus, notamment des facteurs immunosuppresseurs ciblables. Notre objectif est d'identifier des schémas similaires dans d'autres cancers et de valider ces résultats à l'aide de modèles de réponse immunitaire. Nous pensons que cela conduira à de nouvelles combinaisons thérapeutiques permettant de surmonter l'échec du traitement par ICI chez les patients atteints de cancer.
À partir de la cohorte de patients traités par ICI, les VE, prélevées à partir d'échantillons de sang périphérique, seront analysées à l'aide de multiples approches omiques afin de comparer les répondeurs aux non-répondeurs. Ce projet utilisera l'intelligence artificielle pour exploiter les ensembles de données des signatures de réponse des patients à l'ICI en utilisant à la fois le séquençage du génome entier (WGS) de la tumeur et le profilage transcriptomique, ainsi que le profilage transcriptomique, protéique et cytokinique des VE à partir du plasma des patients. Les facteurs inhibiteurs identifiés seront validés et des stratégies ciblées visant à surmonter l'inhibition seront développées. Par la suite, nous utiliserons notre système de modèle murin humanisé établi pour tester si le phénotype des cellules tumorales peut être prédit par les VE circulantes et l'ICI. Les cohortes seront suffisamment puissantes pour faciliter l'analyse des profils de réponse au traitement par ICI.
