Étude du contexte génétique des phéochromocytomes et des paragangliomes

Les phéochromocytomes (PHEO) et les paragangliomes (PGL) (PPGL) sont des tumeurs rares qui touchent les enfants et les adultes et dont l'incidence est inférieure à 1 pour 300 000 personnes par an. Les PHEO sont situés dans les glandes surrénales, tandis que les PGL se trouvent le long de l'axe paravertébral et peuvent être localisés partout (tête, cou, thorax, abdomen). Les PPGL peuvent provoquer une hypersécrétion de catécholamines (par exemple, l'adrénaline), ce qui peut entraîner une hypertension artérielle grave, des palpitations, de l'anxiété, du diabète et une morbidité et/ou une mortalité cardiovasculaires. Malheureusement, plus de 50 % des personnes touchées par les PPGL ne sont pas diagnostiquées, et la manifestation initiale de la maladie peut être une mort subite secondaire à une libération soudaine de catécholamines.

Les PPGL peuvent être métastatiques dans 10 à 17 % des cas, mais la prévalence atteint jusqu'à 40 % chez les patients porteurs de mutations. Les patients présentant des métastases ont un faible taux de survie à 5 ans, compris entre 40 et 77 %. À l'heure actuelle, aucun critère histopathologique fiable ne permet de prédire la malignité potentielle ou les récidives tumorales des PPGL. Tous les patients qui subissent une résection complète des PPGL courent toujours un risque de métastases et de récidives (6,5 à 17,4 %) et nécessitent un suivi à vie. Il est important de noter que le seul traitement efficace pour les PPGL est la résection chirurgicale, et que les options thérapeutiques sont limitées et se restreignent principalement à la prise en charge palliative des PPGL non résécables/malignes.

Les PPGL sont les tumeurs présentant la plus forte héritabilité chez les patients adultes, avec identification d'une mutation germinale dans jusqu'à 40 % des cas apparemment sporadiques (sans antécédents familiaux connus ni manifestations d'un syndrome génétique). Depuis 2014, les directives recommandent un test génétique germinal chez tous les patients atteints de PPGL. Plus de 20 gènes de susceptibilité aux PPGL ont été identifiés. Toutes les mutations germinales décrites ont une transmission autosomique dominante avec des répercussions potentielles sur les membres de la famille des cas index.

Comme décrit précédemment, la connaissance précoce du statut génétique germinal a un impact positif sur les résultats cliniques des patients en influençant l'approche chirurgicale, l'intensité du suivi et les approches thérapeutiques. Ce projet offre une occasion unique de mieux caractériser le contexte génétique des PPGL.

Bien qu'un certain nombre de gènes de susceptibilité aient été identifiés, la base génétique n'a pas été définie pour tous les cas de PPGL. En effet, dans notre base de données de 164 patients atteints de PPGL, le nombre de patients sans diagnostic moléculaire malgré des tests génétiques exhaustifs est de 73,8 % pour l'ensemble des PPGL et de 62,1 % pour les PPGL métastatiques. Par conséquent, des recherches génétiques supplémentaires sont nécessaires pour identifier des variants nouveaux ou rares de la PPGL qui pourraient servir de biomarqueurs afin d'améliorer le diagnostic précoce ou de prédire la maladie métastatique. Ce projet offre une occasion unique de mieux caractériser le contexte génétique des PPGL et pourrait déboucher sur de nouvelles approches de médecine de précision et stratégies de traitement chez les patients atteints de PPGL.